数据,但是,如何有效解读这些数据仍是目前研究工作中亟待解决的一个问题。
所以说,在新药的开发过程中,目前最大的问题不仅仅是如何设计科学合理的临床试验,解释药品反应,还要合理分析、运用试验过程当中产生的数据,以便对药物产生的临床反应作出更好的解释。
生物标记法生辉
目前,大批分子标记方法及技术在新药品的研发领域已经得到了广泛应用。尤其是微阵列技术,高通量Taqman探针(Hight-throught put Taqman),b-DNA探针法(Branched DNA)以及各类蛋白质组学技术。其中应用生物标记法,可以追综靶点物质在体内的生化过程,包括其致病机理,从而使药物的临床治疗成为可能。
概括来说,生物标记法的研发过程主要包括3个部分。首先,利用分子标记技术了解药品分子对靶点物质的相关生化活动及其作用机制(target pathway)产生的影响(即新药品如何影响靶点分子的生化活动),从而找到药品的暴露量与临床反应之间的联系(exposure-response)。其次,逐步确定临床服用药量,虽然利用生物标记方法不能直接明确药的服用量,但是可以通过逐步缩小其用量的范围,最终确定出一个合理的临床用量。最后阶段是病人的分层。
此外,单核苷酸多态性(SNPs)以及拷贝数变异(CNVs)被认为是新一代的分子标记,并用于药物遗传学研究。单核苷酸多态性(SNPs)适合于某些疾病的遗传解剖,因其能识别与疾病相关的基因,且易于对该基因分型。
事实上,目前常用的诸多方法很大程度上已经能足够用于单核苷酸多态性(SNPs)研究,但研究人员仍旧不断对某些方法进行改进和完善,以期在基因测序的过程当中发现某些微小的突变,例如某DNA片段的增加或缺失,从而发现这些遗传信息的微小突变是否能引起病人对药品的其它反应,即某些不良反应。
然而,如果在科学家已经足够了解药物靶点的生化过程,以及药物有相当不错的治疗效果的情况下,就不再重视这些技术平台的使用,这样的做法显然不够明智,因为与发展成熟的药物相关的诊断相比还需得到更多的重视。
高通量筛选助力
高通量技术(HTS)又称组合自动控制、机器人操作或其他自动化新技术,是一种通过一系列的测试对化合物进行快速分析的方法。在治疗方面,这些测试通常包括化合物与疾病对象的相互作用过程。研究人员发现,运用HTS强大的引擎,可以用于发现许多有潜力的新化合物。该技术的最大优点在于使每项分析都小型化,这样就能筛选大量的标本,是一种能够降低成本有效方式,而其他方法每次只能筛选一个目标,成本很高。
据报道,最近一些公司还用新的方式对现有HTS的技术进行组合改造。例如,Applied Biosystems公司和MDS Sciex合资生产的FlashQuant工作台,在一台三级四极杆质谱分析仪上采用MALDI和多级反应监测模式,以获得高通量的小分子定量能力,尤其在小分子在小分子定量方面,与当前分析速度最快的液相—三级四极杆质谱仪相比,新产品的速度提高了25倍。
这种系统可以像微阵列或平板读取器一样进行样品进样,一次可以进行多重点样,而以前是无法做到这一点的。该技术据称进行化合物筛选时能提供无与伦比的分析速度,同时该仪器也将显著提高药物研发早期阶段的通量效率,降低先导化合物的失败率。
除了利用HTS获得更多更好的化合物外,研究人员还利用HTS去获得更好的靶标。如默沙东公司不久前用全基因组siRNA筛选去鉴定新的靶标,进而发现了新的目标通道。